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제목 [윤복근 칼럼] 프로바이오틱스 섭취가 면역체계에 미치는 유익한 효과(Ⅱ)
작성자 (주)뉴라이프헬스케어 (ip:)

장의 상피세포 밑바닥에 위치한 소장의 특정 상피 세포인 파네드 세포(Paneth cell, 세포 기저부 가까이 있는 구상핵 또는 난형핵을 가진 좁은 추체상 또는 원주상의 상피세포)는 리소자임(lysozyme), 분비성 포스포리파제(secretory phospholipase) A2, 항균 펩타이드인 디펜신(defensin), 디펜신 유사 펩타이드 (elafin 및 SLPI), 천연 항생제인 카텔리시딘(cathelicidin, 포유동물 체내에서 발견한 한 가지 구조가 다변적인 항균 펩타이드)과 같은 다양한 항균 펩타이드의 분비를 담당한다.

 

B. 롱검(Bifidobacterium longum) 및 활성 UC(active ulcerative colitis, 활성궤양성대장염) 환자의 프리바이오틱스 (Synergy 1) 치료는 상피세포에서 디펜신의 방출을 유발했다. 또한 장의 단방향 연동 운동은 조밀한 말단 장에서 소장으로의 미생물 유입을 방지하는 데 도움이 된다. 또한, 여러 연구에서 프로바이오틱스가 긴밀한 접합 신호전달에서 증가된 유전자 발현을 통해 장 장벽 무결성을 강화할 수 있음을 보여주었다.

 

S. 테르모필루스(Streptococcus Thermophilus 및 L. 애시도필러스(Lactobacillus acidophilus)균은 세포 골격 및 밀착결합 단백질 인산화의 유지(actinin, ZO-1) 또는 강화(actinin, occludin)에 의해 HT29(인간 대장 암 세포주) 및 Caco-2 세포에서 장 침습성 대장균의 부착 및 침입을 제한했다. Dai 외 연구진들은 VSL # 3 프로바이오틱스는 p38 및 실제 대표적인 종양세포 신호전달경로인 어크(ERK) 신호전달경로를 활성화하여 상피세포의 장벽을 보호하고 체외 및 생체 내에서 단단한 결합 단백질 발현을 증가시켰음을 보여주었다.

 

shutterstock제공
▲ shutterstock제공

 

최근, Cazorla 외 연구진들은 프로바이오틱스의 경구 투여에 의해 소장 점막의 기저부에서 분비 상피세포인 파네스 세포(Paneth cell)의 증가를 관찰했다. 이에 따라 전자현미경을 이용해 세균의 파괴를 유도하는 장액의 항균 활성 증가도 관찰했다. Habil 외 연구진들은 프로바이오틱스 균주는 인간 베타 2 디펜신(human beta 2 defensin) mRNA 발현과 단백질 분비를 차별적으로 조절한다는 결론을 내렸다.

 

이러한 조절은 염증 자극과 사이토카인 환경에 의해 유도되었다. Enterococcus faecium 상층액이 장 응집성 대장균에 대한 상등생물의 세균성 파괴효과를 보고하였으나 막 손상 및 세포 용해를 유도하는 연구는 거의 없었다. 이 박테리아는 기능성 펩타이드를 생산하는 엔테로신(enterocin)의 생산능력을 가지고 있으며, 이는 식품 생물 보존제로 적용될 수 있음을 의미한다. 항생제 펩타이드는 미래에 더 적은 내성을 유도하고 숙주를 보호하기 위한 선택적 항균 활성을 갖는 새로운 종류의 치료제로 고려될 수 있다.

 

프로바이오틱스는 장내 병원성 세균의 성장을 억제하고 장내 미생물의 균형을 유지함으로써 장내 미생물 종의 구성을 조절한다. L. 엑시도필러스(Lactobacillus Acidophilus)균 또는 L. 카제이(Lactobacillus casei)는 배설물 대장균과 혐기성 세균의 감소와 함께 유산균(LAB)을 증가시키는 것으로 보고되었다. 또한 Li 등은 프로바이오틱스가 장내 미생물 구성을 특정 유익한 박테리아 (예 : Prevotella and Oscillibacter)로 이동시키는 것을 발견했다. 이 박테리아는 항 염증 대사산물을 생산하는 것으로 알려져 있으며, 이는 이후 Th17 분극화를 감소시키고, 장에서 항 염증 Treg/Type 1 조절 T(Tr1)세포의 분화를 선호한다.

 

일부 프로바이오틱스 효과에 대한 광범위한 요구조건은 생존력인데, 이는 위산 및 담즙산에 내성이 있어야 함을 의미한다. 이렇게 볼 때, 프로바이오틱스가 입자에 의해 조절되어 장 상피 세포에 영향을 미치는지 아니면 전체 유산균에 의해 조절이 되는지이다. 프로바이오틱스는 면역자극을 위해 생존할 수 있어야 하는가?

 

생존 가능한 박테리아만이 장 상피세포와 상호작용할 수 있으며, 프로바이오틱스 세포 단편은 파이어판(PP, Peyer’s patche) 또는 융모의 고유판과 관련된 대식세포 및 수지상 세포(DC, dendritic cell)에 의해 식세포가 된다. 대조적으로, 생존 불가능한 박테리아는 장 내강에서 빠르게 제거된다.

 

이 박테리아 또는 그 조각은 자극을 위해 면역세포와 얼마나 오래 접촉해야 하는가 하는 질문을 해결하기 위해 Galdeano 외 연구진들은 형광 프로바이오틱스 박테리아를 사용하여 분석을 수행하고 대장의 파이어판, 소장의 융모 및 림프절의 면역세포 내부의 형광 존재를 분석했다. 그들은 프로바이오틱스 입자가 모든 미립자 항원과 유사한 방식으로 면역세포 내부에 72시간까지 생존해 있음을 발견했다.

 

이러한 상호작용의 결과, 프로바이오틱스는 대식세포 및 수지상 세포의 표면에서 수용체 TLR2 및 단당류의 일종인 만노스(mannose) CD206의 발현 증가를 유도한다. 이러한 결과는 프로바이오틱스에 의해 유도되는 주요 활성화가 타고난 면역반응에 있다는 생각을 강화시킨다. 이 사실은 나중에 적응 면역반응을 자극하는 데 있어서 열쇠가 될 것이다.

 

프로바이오틱스는 직접 사멸을 유도하고 영양소와 경쟁하며, 장 관련 면역 레퍼토리의 반응을 향상시킴으로써 병원체 군집화에 대한 보호를 제공한다. 더 중요한 것은 프로바이오틱스 경구 투여가 기관지 및 비뇨생식기 점막과 같은 장과 멀리 위치해있는 점막의 감염을 예방한다는 것이다. 54명의 여성을 대상으로 한 연구에 따르면 6개월 동안 매일 프로바이오틱스를 섭취했을 때 자궁 경부암을 유발하는 것으로 알려진 인유두종 바이러스 제거가 향상되었다고 보고되었다.

 

동물 모델에서 경구 프로바이오틱스 투여는 복막 및 비장 대식세포의 식균작용과 살균작용을 활성화하여 살모넬라 티피무리움(Salmonella typhimurium) 감염으로부터 보호한다. 프로바이오틱스 락토바실리는 또한 어린이와 성인의 항생제 관련 설사의 위험을 크게 줄일 수 있다.

 

장 장벽은 점액과 분비성 면역 글로불린 A(sIgA)의 생성을 통해 박테리아를 내강으로 공간적 구획화하는 중요한 역할을 한다. IgA 항체는 특히 점막 부위에서 체액성 적응 면역계의 주요 기능적 구성요소이다. 항체는 주로 연결사슬에 의해 연결된 이분자체로서 장 고유판에 국한된 형질세포에 의해 생성된다. 중합 면역글로불린 수용체(polymeric immunoglobulin receptor)에 대한 이합체(二合體) IgA의 결합은 장 상피세포를 통한 수송 및 장 내강으로의 분비에 기여한다.

 

분비 성분은 이 면역글로불린이 점막 항원의 면역 배제를 유도하는 점액층 부위에 sIgA의 결합을 보장한다. sIgA는 장 내강뿐만 아니라 M 세포를 통해 파이어판으로 이동하여 국소 항상성을 보존하는 기본 조직에서도 중요한 역할을 한다. 장에서 sIgA 항체는 공생 및 병원균 박테리아 및 독소에 결합하여 일반적으로 "면역 배제"라고 알려진 비 염증과정을 통해 차단한다. 또한 sIgA 항체는 파이어판의 상 피 아래 부분인 상피하 돔(SED) 영역에서 수지상세포에 의한 장 환경의 샘플링을 용이하게 한다.

 

이에 따라 장 조직에서 IgA 항체 분비 형질세포의 생성, 분포 및 유지를 이해하기 위한 주요 노력이 진행 중이다. 따라서 프로바이오틱스의 경구 투여는 장의 고유판과 기관지 및 유선에서 IgA+ 세포의 수를 증가시켰다. 이러한 연구는 프로바이오틱스가 IgA 주기를 유도하고 장에서 멀리 떨어진 점막 부위의 면역감시를 강화하고 유지한다는 것을 보여주었다.

 

윤 복 근(광운대학교 바이오의료경영학과 교수)
▲ 윤 복 근(광운대학교 바이오의료경영학과 교수)

T 림프구는 또한 소화기 계통을 병원성 미생물로부터 보호하고, 음식과 그에 상응하는 공생항원에 대한 반응을 조절하는 중요한 역할을 한다. 또한 적응 면역체계는 공생하는 장내 미생물군의 존재에 의해 심오하게 형성된다. 여기에는 파이어판의 발아 중심 크기와 수 증가, IgA 분비 혈장세포의 수, 고유판(lamina propria) CD4+ T 세포, αT 세포 수용체 발현 CD8β+ T 세포 등이 포함된다. 건강한 생쥐와 인간의 경우 급성 호중구가 침투하지 않고 장내 공생 미생물의 존재가 허용된다. CD4 + 조절 T(Treg) 세포는 이러한 상호작용의 필수 구성요소이다.


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