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제목 포스트바이오틱스에 의한 바이오필름 감소 효과
작성자 (주)뉴라이프헬스케어 (ip:)
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  • 작성일 2020-03-10
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▲ 사진=윤복근 교수

미생물은 체내에서 바이오필름(Biofilm)을 형성하고, 바이오필름 관련 감염과 연관된 질병과 사망까지 초래한다. 바이오필름(Biofilm)이란 ‘생물막’이라고도 하는데, 세균이 자기 생존에 있어 불리한 환경에 놓일 경우분비하는 점성물질을 말한다.즉,세균의주위에 다당체를 생산하고 이것을 매개로 인접한 세균이 응집하여 한 덩어리가 되어, 고체나 생체 표면에 세균이 철옹성처럼 막(film)을 형성하는 것으로 항생제와 화학물질로부터 자신을 보호하며 악취와 질병을 유발한다.

세균 증식에서 바이오필름은 항생제 내성에서 중요한 역할을 한다. 바이오필름을 형성하고 있는 감염은 여러 가지 항생제에 대해 내성을 갖는 다제내성을 나타내는 경우가 많다. 여러 세균들이 사람의 피부, 폐, 심장, 방광을 포함하여 표면에서 증식할 때에도 대부분 바이오필름을 형성한다. 또한 사람에 대한 세균들의 감염 중 65%가 바이오필름에 의해서 유발되며, 이러한 형태를 취하고 있는 세균들은 표준 항생제에 대한 저항성이 10~1000배나 증가한다고 한다.

바이오필름에서 증식하는 세균은 항체, 백혈구 및 항생제로부터 보호된다. 또한 바이오필름으로 둘러싸인 기회성 감염 세균으로 항생제에 저항성이 있는 녹농균(Pseudomonas aeruginosa)이 감염 부위에 군집을 형성하면 감염을 치료하는데 상당한 어려움이따른다. 바이오필름으로 둘러싸여 성장하는 세균은 자유 유영 세균에 비해 항생제에 대한 내성이 1000배정도 더 증가하지만 새롭게 분리된 돌연변이 녹농균의 특성에 대한 분석을 통해서 바이오필름이 단순한 확산방지 장벽 이상의 기능을 한다는 사실이 밝혀졌다.

돌연변이 유전자는 항생제인 토브라마이신(tobramycin)에 특이적으로 결합하는 글루칸(glucan)을 암호화하고 있었으며, 항생제가 활성 부위에 전달되기 전에 바이오 필름에 붙잡아두는 역할도 한다.결과적으로 생체와 의료기구 모두를 재감염시키는 원인을 제공한다.

따라서 바이오필름 관련 감염을 예방하고 통제하기 위해 항생제 필름을 가진 포스트바이오틱스를 개발하여 재감염의 원인을 제공하는 바이오필름의 감소를 위해 대부분의 일반적인 바이오필름 녹농균 PAO1에 대해 생균 유기체로부터 파생된 포스트바이오틱스의 항생제 필름 가능성을 평가한 연구를 소개하고자 한다.

포스트바이오틱스를0~6개월 된 연령 그룹에서 항생제의 병력이 없는 건강한 모유 수유 영아의 배변 샘플에 적용한 결과 격리된 80개의 젖산 녹농균 PAO1에 대한 항균활동을 가지고 있었다. 이 중 4개의 젖산 박테리아가 박테리아와 엑소폴리사카라이드를 모두 생성했지만 녹농균 PAO1 바이오필름을 최대한 감소시키는 것은 단 1개의 격리 박테리아뿐이었다. 구체적으로 표현형 및 프로바이오틱스 특성화에 따르면, 용해된 젖산 박테리아는 그램 양성이고 비운동성이며, 카탈라아제(Catalase)및 산화제 음성이다.
또한 산성과 알칼리성 pH를 용인하고 담즙 염분 농도를 가지고 있으며, 53%의 수혈성을 보였으며, 비 용혈성으로 판명되었다.

유전학적으로 그 유기체는 등록번호 KT998657인 프로바이오틱스 락토바실러스 퍼멘텀(Lactobacillus fermentum)이다. 흥미롭게도, 박테리오신(bacteriocin), 엑소폴리사카라이드(exopolysaccharides, EPS)를 포함한 마이크로타이터 플레이트(microtiter plate)의 사전 코팅과 이들의 화합물이 (p < 0.05) 바이오필름을 형성할 수 있는 세포의 수를 유동시토메트리(cytometry) 및 레이저 스캐닝 현미경에서 관찰한 72.4%의 생체필름 형성 가능 세포의 동시 코팅에 비해 41.7%로 감소시켰다. 따라서, 자연적인 생물학적 개입으로서의 포스트바이오틱스를 위장 및 요로 감염 치료에 사용되는 의료기기의 예방약으로 사용할 수 있다고 기대할 수 있다.

바이오필름은 가변밀도와 구성의 세포외 매트릭스에 갇힌 미생물 세포들의 고도로 조직되고 구조화된 공동체다. 자연적으로 대부분의 바이오필름은 표면에 부착된 초기 미생물에서 확장되며, 그 뒤에 세포군집 형성, 미생물 군집 개발과 안정화가 이루어지고, 비생물 표면뿐만 아니라 생물의 표면에도 존재하는 그램 음성균인 녹농균은 호흡기 감염, 혈류, 위장관 및 요로 감염과 같은 심각한 감염을 유발할 가능성이 있어 사망을 초래할 수도 있는 기회성 병원체이다. 토양이나 물속 등 자연계에 광범위하게 존재하는 세균으로 달콤한 냄새의 녹색을 띄는 농을 생산한다고 해서 녹농균이라고 하는 슈도모나스(Pseudomonas) 감염의 심각성은 바이오필름을 형성하는 능력과 관련이 있으며, 비동맥 감염의 약 50%는 체내 장치와 관련이 있다.


또한 바이오필름은 플랑크톤에 비해 항생제와 숙주 방어 메커니즘에 상당한 저항력을 가지고 있어, 치료와 감염의 박멸에 큰 어려움을 겪고 있다. 따라서 매트릭스 저하 효소, 식물화학물질, 박테리오파지, 생균제 등 다양한 자연적 생체 개입을 이용하여 바이오필름 형성을 줄이거나 제거하려는 시도가 이루어지고 있다.

생균제인 프로바이오틱스는 충분한 양을 투여하면 숙주에 건강상의 이익을 주는 살아있는 미생물이다. 프로바이오틱스의 건강상 이점은 포스트바이오틱스(박테리오신, 단쇄지방산 등) 또는 장내 미생물과의 상호작용에 의해 발생하는 다기능적 잠재력에 기인한다. 박테리오신(Bacteriocins)은 리보솜 합성 펩타이드로, 긴밀하게 연관된 변종에 대한 항균활동을 하고 있으며, 1, II 또는 III형으로 분류된다.

락토바실러스 종에서 생산되는 박테리오신은 대부분 제2형 박테리아로, 작고 열에 안정된 단백질이며 세포막 손상 능력을 가지고 있다. 생균제에 의해 생산된 엑소폴리사카리이드(EPS)는 식품, 제약, 화학 산업에 광범위하게 응용된다. 프로바이오틱스에 의해 생산된 포스트바이오틱스는 항균활동이 있는 것으로 알려져 있지만, 다양한 생물의 바이오필름을 감소시키는 능력은 아직 밝혀진 바 없으며, 이에 대한 추가 연구가 필요하다. 따라서 녹농균 PAO1의 바이오필름 형성을 줄이기 위한 포스트바이오틱스의 능력을 평가하는 것이 적절했다.

프로바이오틱스에 의해 생성되는 박테리오신과 단쇄지방산은 리스테이라증을 유발하는 리스테리아 모노사이토제니스(Listeria monocytogenes), 식중독균의 원인인 클로스트리디움 퍼프리젠스(Clostridium perfringens), 장티푸스(Typhoid fever)와 파라티푸스(paratyphoid fever)를일으키는살모넬라 엔테리카(Salmonella enterica), 간균에 속하는 장내 세균의 하나인 에스헤리키아콜리(Escherichia coli) 등과 같은 다양한 병원체에 대해서 억제활동을 하며, 면역이 저하된 숙주 생명체에서도 생균과 관련된 위험을 완화시키는 것으로 나타났다. 이 흥미로운 관찰을 통해항생제 필름을 가진 포스트바이오틱스를 생산하는 생물을 격리하고 특성화하기 위한 연구들이 진행중이다.

이 연구에서 프로바이오틱스가 다양한 대사산물로 인해 항균활성을 가지고 있는 것으로 밝혀진 이전의 연구를 확증할 수 있다. 포스트바이오틱스는 박테리아와 세균성 효과를 모두 가지고 있어 세포 DNA의 저하, 세포막의 모공 형성, 16S rRNA(16S ribosomal RNA )의 특정 분열을 통한 붕괴, EPS가 세포분열을 방해, 펩티도글리칸(peptidoglycans) 합성 억제, 세포벽과 세포질막을 교란시키고 DNA 분해를 야기하는 것으로 알려져 있다.

바이오필름이 인간의 삶에 큰 위협이 된다는 것은 잘 알려진 개념이다. 그러므로 병원균에 의한 바이오필름 형성을 억제하기 위해 새로운 전략이 필요하다. 이 연구에서는 L. 퍼멘텀에서 생성된 포스트바이오틱스 코팅을 단독으로 또는 조합하여 사전 코팅을 실시함으로써 바이오필름에서 생존 가능한 세포의 수가 감소되었고,녹농균 PAO1의 바이오필름도 크게 줄였다. 감소된 바이오필름은 미세환경을 변화시키고, 세포간의 상호작용과 세포조립을 방해하고, 녹농균 PAO1 또는 바이오필름 형성과 관련된 다른 여러 단계에 의해 생성되는 쿼럼 감지 신호를 감소시킨 박테리아와 EPS의 결합 효과에 기인할 수 있다.

이러한 사전 연구에 기초하여 박테리오신이 세포막에 모공을 만들어 세포의 세포막 본 상태를 변화시켜 세포사를 초래한 반면, 외포당류는 모체를 수정하고 세포간 상호작용, 세포 응집, 그리고 바이오필름을 형성하기 위한 슈드모나스(Pseudomonas)의 부착을 제한할 수 있다고 말할 수 있다. 또한 녹농균 PAO1의 감소된 바이오매스(biomass)는 이러한 포스트바이오틱스와 결합하여 비생물 표면을 사전 코팅한 결과로 세포벽 또는 세포막 중 하나를 타겟으로 할 수 있음을 나타낸다.

따라서 이러한 조제 박테리오신과 엑소폴리사카라이드의 공생적 연관성은 세포사망률을 증가시켰다. 전체적으로 프로바이오틱스 L. 페멘텀이 포스트바이오틱스 때문에 녹농균 PAO1의 잠재력을 형성하는 바이오필름을 감소시켰다고 말할 수 있다. 녹농균 PAO1에 대한 바이오필름 억제 가능성을 평가한 것은 이번이 첫 사례라는 점에서 흥미롭지만 이러한 포스트바이오틱스를 정제하고 항생제로서의 작용 메커니즘을 평가하기 위한 더 자세한 연구가 필요하다.

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